史载，五味十字在原隋唐长安皇城宗正寺、御史台处，唐末以皇城改筑为新城后渐形为居民街巷。元代时这里因药店密聚，故什字口与今南广济街统称为药市街。明清时期亦因这里药店集中，遂以中药之甘、辛、酸、苦、成五味而称五味什字。明天启二年(1622年)所建著名药店藻露堂即设于此。

（清代西安府图，图中红框内区域即当时的五味十字的位置）

相传明、清两代至民国初年，五味什字药业汇集，生意兴隆，曾有万年堂、树仁堂、复元成等多家中药店，尤以藻露堂、敬元堂(在西大街桥梓口另设有“西敬元堂”)和敬信堂等历史悠久，最负盛名。各大药店销售种类丰富的中草药、丸散及珍贵药材，都挂着“货真价实”“童叟无欺”“遵古炮制”的招牌，若干年内直是“生意兴隆通四海，财源茂盛达三江”。藻露堂中药店(在这条街北侧的东头)距今已有近400年的历史。这个店的创始人名宋林元，湖北省荆县人，于明宗朱由校天启二年(1622年)来五味什字设堂治病，研制了专治妇科病的“培坤丸”，疗效较好，在妇女患者中有很高的信誉。

到清康熙、乾隆年间，宋氏资金发展到10万两白银。到民国初年，“培坤丸”已誉满海内，南洋诸国药商汇款邮购。据《大唐新语》《唐两新记》记载:每年农历正月十五日的晚上，长安城里都要放大花灯。五味什字的灯市是唐代以来长安城最有名、规模最大的灯市。相传，汉代的长安城已有元宵张灯风俗。元宵节，唐代称上元节。上元节为唐代长安之盤节，最主要的活动为观灯.平素长安城宵禁甚严，上元节前后三天，金吾不禁，所有市民可自由出入街巷，通宵达旦观赏花灯。游人如云，摩肩接踵，甚至有足不履地、摄足而行者。玄宗时，为杨妃曾建一百五十尺高之灯楼，辉煌壮观，韩国夫人则置八十尺高之百枝灯树，竖立高山，光明夺目，百里皆见。玄宗还曾于上元夜率群臣在兴庆宫设宴观灯，作长夜之饮。张说写诗载道:“花尊楼前雨露新，长安城里太平人。龙衔火树千灯焰，鸡踏莲花万树春。”

（2020年的西安城区图，图中红框区域即如今的五味什字位置）

唐玄宗先天二年(713年)，曾在安福门外布设彩灯五万盏，最高的灯轮达二十丈，选长安、万年两县少女千余人，于灯下踏歌三昼夜。玄宗和容宗率殡妃官女登安福门楼观赏，欢乐至极。中宗时，也曾数次于上元节同皇后微服出行，至坊里观灯。由于上元夜禁卫松弛，有不少宫女不堪幽禁生活而趁机逃走。上元节夜，唐长安城民间已有食汤丸(又称粉果，即今之元宵)的习俗。今之元宵节食元宵，观花灯，即由此沿而来。